I. Wprowadzenie: cholekalcyferol jako steroidowy prohormon

Cholekalcyferol, powszechnie znany jako witamina D3, to niezbędny składnik odżywczy i złożona cząsteczka odgrywająca kluczową rolę w fizjologii człowieka. Historycznie witamina D została wyodrębniona i nazwana przez Elmera Vernera McColluma i współpracowników w 1922 r., po odkryciu, że zapobiega krzywicy. Krzywica, choroba charakteryzująca się zaburzeniami mineralizacji i nieprawidłową budową kości, była powszechna u dzieci aż do momentu wprowadzenia fortyfikacji żywności witaminą D (zwłaszcza mleka), co doprowadziło do istotnego spadku częstości zachorowań w krajach uprzemysłowionych.

I.1. Tożsamość chemiczna i źródła

Chemicznie witaminę D3 definiuje się jako cholekalcyferol o wzorze sumarycznym C27H44O i średniej masie cząsteczkowej 384,6377. Występuje także pod synonimami, takimi jak kalciol i „aktywowany 7-dehydrocholesterol”.

Cholekalcyferol pozyskujemy głównie dwiema drogami:

1. Synteza endogenna: to główne naturalne źródło. Cholekalcyferol powstaje w skórze z 7-dehydrocholesterolu (7-DHC). Przemiana ma charakter nieenzymatycznej reakcji fotochemicznej, ściśle zależnej od promieniowania UVB (ok. 280–320 nm).

2. Dopływ egzogenny: żywność, produkty fortyfikowane i suplementy dostarczają witaminę D3 z zewnątrz.

I.2. Funkcyjny „błędny” termin: witamina kontra prohormon

Choć historycznie nazwano ją witaminą (odkrytą w kontekście niedoboru dietetycznego), z perspektywy współczesnej endokrynologii cholekalcyferol to prohormon. Sam w sobie jest metabolicznie nieczynny, dopiero sekwencyjne hydroksylacje przekształcają go w biologicznie aktywny ligand — 1,25-dihydroksywitaminę D (kalcytriol). Wieloetapowa aktywacja, z udziałem wyspecjalizowanych enzymów w odległych narządach, a następnie regulacja ekspresji genów poprzez receptor jądrowy, upodabnia jego działanie do hormonów steroidowych bardziej niż do klasycznego kofaktora żywieniowego.

---

II. Metabolizm i aktywacja biologiczna witaminy D: układ endokrynny

Cholekalcyferol inicjuje złożoną kaskadę endokrynną konieczną do wywołania efektów ogólnoustrojowych. Po syntezie w skórze lub wchłonięciu w przewodzie pokarmowym transportowany jest we krwi głównie związany z białkiem wiążącym witaminę D (DBP). Aktywacja obejmuje dwa obowiązkowe etapy hydroksylacji.

II.1. Krok 1: 25-hydroksylacja (forma „magazynowa”)

Pierwsza hydroksylacja zachodzi głównie w wątrobie. Cholekalcyferol przekształca się w 25-hydroksycholekalcyferol (25(OH)D), czyli kalcydiol. Reakcję katalizuje przede wszystkim enzym CYP2R1, choć uczestniczyć mogą też inne 25-hydroksylazy, np. CYP27A1.

Kalcydiol (25(OH)D) jest główną krążącą formą cząsteczki i ma stosunkowo długi okres półtrwania. Ponieważ jego wytwarzanie w wątrobie podlega mniejszej regulacji niż końcowy etap aktywacji, stężenie 25(OH)D w surowicy odzwierciedla całkowity dopływ witaminy D (synteza + podaż zewnętrzna).

II.2. Krok 2: 1-alfa-hydroksylacja (aktywny hormon)

Kalcydiol trafia następnie do nerek, gdzie ulega drugiej, silnie regulowanej hydroksylacji. W tym etapie powstaje 1,25-dihydroksycholekalcyferol (1,25(OH)2D), czyli kalcytriol, katalizowany przez enzym 1-alfa-hydroksylazę (CYP27B1). Kalcytriol jest biologicznie aktywnym hormonem odpowiedzialnym za większość ogólnoustrojowych efektów przypisywanych witaminie D.

Ważne: CYP27B1 nie występuje wyłącznie w nerkach — jest szeroko eksprymowany w wielu tkankach. To klucz do zrozumienia plejotropowych (wielokierunkowych) działań witaminy D poza układem kostnym.

II.3. Mechanizm działania i wiązanie z receptorem

Działanie kalcytriolu pośredniczy receptor witaminy D (VDR), obecny praktycznie we wszystkich typach komórek. Po związaniu kalcytriolu kompleks 1,25(OH)2D/VDR działa jako czynnik transkrypcyjny, często tworząc heterodimer z receptorem RXR (retinoid X), regulując ekspresję setek genów w wielu układach fizjologicznych.

Tabela 1. Kluczowe etapy metabolizmu witaminy D3

---

III. Ocena kliniczna i potwierdzona rola w zdrowiu szkieletu

Ocena statusu witaminy D i jej potwierdzona rola kliniczna są nierozerwalnie związane z precyzyjnym pomiarem krążącego metabolitu.

III.1. Kluczowy biomarker: stężenie 25(OH)D w surowicy

Stężenie 25(OH)D (kalcydiolu) w surowicy uważa się za definitywny wskaźnik całkowitego statusu witaminy D. Pomiar aktywnej formy 1,25(OH)2D nie dostarcza wiarygodnej informacji o zasobach organizmu. Dzieje się tak z powodu mechanizmu homeostatycznego: przy niskim 25(OH)D organizm zwiększa wydzielanie parathormonu (PTH), który silnie stymuluje nerkową 1-alfa-hydroksylazę, maksymalizując konwersję ograniczonej puli 25(OH)D do 1,25(OH)2D. W efekcie poziom aktywnego hormonu może pozostawać prawidłowy, a nawet podwyższony, mimo ciężkiego niedoboru. Dlatego lekarze powinni opierać ocenę wyłącznie na całkowitym 25(OH)D (suma 25(OH)D2 i 25(OH)D3).

Eksperci kliniczni generalnie zalecają, aby u dzieci i dorosłych utrzymywać 25(OH)D powyżej 30 ng/ml (≈ 75 nmol/l), aby w pełni wykorzystać potencjalne korzyści zdrowotne.

Tabela 2. Kliniczne definicje statusu witaminy D

III.2. Rola w homeostazie mineralnej

Podstawową, niekontrowersyjną i niezbędną funkcją witaminy D jest regulacja homeostazy wapniowo-fosforanowej. Kalcytriol zwiększa w jelitach efektywność wchłaniania wapnia i fosforanów. Osiągnięcie stężeń > 32 ng/ml wiązano ze wzrostem efektywności wchłaniania wapnia o 45–65%.

Witamina D działa w porozumieniu z PTH w kościach, nerkach i przewodzie pokarmowym. PTH i witamina D generalnie podnoszą stężenie wapnia w surowicy. W kościach kalcytriol reguluje obrót kostny poprzez interakcję osteoblastów i osteoklastów. Zapewniając odpowiednie stężenia minerałów, witamina D zapobiega zaburzeniom mineralizacji.

III.3. Porównanie D3 (cholekalcyferol) i D2 (ergokalcyferol)

Obie formy są dostępne jako suplementy, lecz dane wskazują, że D3 skuteczniej podnosi i utrzymuje 25(OH)D niż D2. Różnica jest szczególnie wyraźna w schematach bolusowych, co sugeruje przewagę D3 w korekcji niedoboru.

---

IV. Korzyści pozaszkieletowe i paradoks badań RCT

Szeroka ekspresja VDR i CYP27B1 w licznych tkankach poza klasycznymi narządami regulującymi minerały sugeruje, że rola witaminy D wykracza daleko poza kościec. Dane obserwacyjne łączą zły status witaminy D z większą częstością wielu chorób. Jednak przełożenie tych potencjalnych działań na udokumentowane korzyści w prewencji pierwotnej w dużych randomizowanych badaniach (RCT) jest złożone — to tzw. paradoks.

IV.1. Funkcje immunomodulacyjne i autoimmunologiczne

Układ odpornościowy jest docelowym obszarem działania osi witaminy D — komórki immunologiczne eksprymują VDR. Aktywny hormon ma silne właściwości immunoregulacyjne. Uczestniczy w hamowaniu chorób o podłożu autoimmunologicznym, w tym stwardnienia rozsianego (SM), nieswoistych zapaleń jelit (NZJ) i cukrzycy.

Mechanistycznie 1,25(OH)2D zwiększa produkcję cytokin przeciwzapalnych przez określone komórki (np. komórki dendrytyczne), modulując odpowiedź i ograniczając nadmierny stan zapalny. Wpływa też na różnicowanie i dojrzewanie komórek dendrytycznych, sprzyjając fenotypowi tolerogennemu. Klinicznie niedobór często obserwuje się u pacjentów z reumatycznymi chorobami autoimmunologicznymi (RZS, SLE, ZZSK, ŁZS). Wśród schorzeń pozaszkieletowych związek genetycznie niższego 25(OH)D ze SM należy do najlepiej udokumentowanych (badania randomizacji mendeliańskiej). Suplementacja może łagodzić ból i potencjalnie hamować proces autoimmunologiczny, choć wyniki badań interwencyjnych są niejednoznaczne dla poszczególnych chorób.

IV.2. Wyniki w chorobach sercowo-naczyniowych (CVD)

Badanie VITAL (Vitamin D and Omega-3) — jedno z największych współczesnych RCT — oceniało umiarkowane/wysokie dawki witaminy D w prewencji pierwotnej CVD. Wynik: suplementacja nie zmniejszyła istotnie złożonego punktu końcowego (zawał, udar, zgon sercowo-naczyniowy; HR = 0,97).

Mimo braku efektu w populacji ogólnej, analizy szczegółowe sugerują, że wyższe dawki (często ≥ 2000 IU/dobę, zwłaszcza u osób z otyłością) mogą być zasadne przy niewystarczającej ekspozycji na słońce — celem jest utrzymanie 25(OH)D ≥ 75 nmol/l, co może obniżać ogólną śmiertelność CVD.

IV.3. Zachorowalność i śmiertelność z powodu nowotworów

VITAL badało także wpływ na zachorowalność na nowotwory: brak istotnej redukcji całkowitej zapadalności (HR = 0,96).

Jednak zaktualizowane metaanalizy (uwzględniające VITAL i inne duże RCT) wskazują na istotne zmniejszenie śmiertelności nowotworowej. Efekt był wyraźniejszy po wykluczeniu pierwszych 1–2 lat obserwacji (HR 0,75–0,83), co sugeruje opóźniony mechanizm (wpływ na progresję nowotworu lub nadzór immunologiczny, a nie inicjację kancerogenezy). Potrzebne są dalsze badania, by zidentyfikować populacje czerpiące największą korzyść (np. Afroamerykanie mieli sugerowaną redukcję ryzyka w VITAL).

Tabela 3. Podsumowanie wybranych wyników pozaszkieletowych w dużych RCT (np. VITAL)

---

V. Dawkowanie, zalecenia i populacje wysokiego ryzyka

V.1. Zalecane dzienne spożycie (RDA) i górne tolerowane limity (UL)

Zapotrzebowanie różni się z wiekiem i etapem życia, odzwierciedlając ilość niezbędną dla większości zdrowej populacji. UL to maksymalna przewlekła dawka dzienna, mało prawdopodobne by wywołała działania niepożądane u większości osób.

UL dotyczy całkowitej podaży (żywność + suplementy). Wyższe dawki ponad UL mogą być krótkotrwale zalecane przez lekarza w leczeniu niedoboru.

V.2. Schematy leczenia niedoboru

U dorosłych z niedoborem (25(OH)D < 20 ng/ml) wytyczne (np. Endocrine Society) rekomendują terapię wysokimi dawkami: typowo 50 000 IU cholekalcyferolu lub ergokalcyferolu raz w tygodniu przez 8 tygodni, aby szybko uzupełnić zapasy. Po korekcji — dawka podtrzymująca 800–1000 IU/dobę.

Badania stosujące 50 000–100 000 IU/tydz. przez 12 mies. wykazały, że stężenia rzadko przekraczały 100 ng/ml i nie osiągały poziomów toksycznych; nie obserwowano istotnych zmian wapnia czy eGFR — co potwierdza bezpieczeństwo kontrolowanego krótkotrwałego stosowania ponad UL.

V.3. Populacje wysokiego ryzyka

Grupy szczególnie narażone na niedobór, zasługujące na przesiew/suplementację:

• Seniorzy (≥ 71 lat): mniejsza skórna synteza, większe ryzyko osteoporozy i upadków (wyższe RDA 800 IU).

• Zespoły złego wchłaniania: Crohn, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, celiakia — potrzebne wyższe dawki.

• Osoby z otyłością: sekwestracja lipofilnej wit. D w tkance tłuszczowej → konieczne często ≥ 2000 IU/dobę.

• Ograniczona ekspozycja na słońce: wysokie szerokości geograficzne, osoby instytucjonalizowane, stałe stosowanie wysokich SPF.

• Ciemniejsza karnacja: większa zawartość melaniny działa jak naturalny filtr UVB — potrzeba dłuższej ekspozycji.

---

VI. Ryzyka związane z zaburzeniami: niedobór i toksyczność (hiperwitaminoza D)

VI.1. Następstwa kliniczne nierozpoznanego niedoboru

Konsekwencje wykraczają poza kościec:

• Demineralizacja szkieletu: krzywica u dzieci, osteomalacja u dorosłych.

• Wtórna nadczynność przytarczyc: niski poziom D → wzrost PTH → wzmożony obrót kostny i kruchość kości.

• Zwiększone ryzyko autoimmunizacji: związek z SLE, RZS i innymi schorzeniami autoimmunologicznymi.

VI.2. Hiperwitaminoza D i toksyczność

Toksyczność wynika z przewlekłej nadmiernej suplementacji (zwykle dziesiątki tysięcy IU/dobę). Ekspozycja słoneczna nie powoduje zatrucia.

Centralną konsekwencją jest hiperkalcemia — nadmierna synteza kalcytriolu napędza wchłanianie wapnia w jelitach.

Objawy układowe:

• Gastroenterologiczne: nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcia, owrzodzenia, a nawet zapalenie trzustki.

• Nerkowe: poliuria, polidypsja, kamica nerkowa, możliwe trwałe uszkodzenie nerek.

• Ogólne i sercowe: osłabienie, odwodnienie; ciężka hiperkalcemia grozi zaburzeniami rytmu.

Większość przypadków ustępuje po odstawieniu i leczeniu wspomagającym, jednak ciężkie mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek wymagającej hemodializy. Krótkotrwałe wysokie dawki w leczeniu niedoboru są akceptowalne, lecz długotrwałe, niekontrolowane przyjmowanie bardzo wysokich dawek należy stanowczo odradzać.

VI.3. Interakcje lekowe i żywieniowe

• Ryzyko hiperkalcemii: rośnie przy łączeniu cholekalcyferolu z solami wapnia (np. octan wapnia, glubonian wapnia, glukoheptonian wapnia).

• Zmiany metabolizmu leków: cholekalcyferol może zwiększać stężenie wodorotlenku glinu; może zmniejszać metabolizm aminofenazonu; amiodaron może zmniejszać metabolizm cholekalcyferolu.

---

VII. Wnioski i kierunki na przyszłość

Cholekalcyferol (witamina D3) to niezbędny steroidowy prohormon, kluczowy dla integralności szkieletu poprzez regulację homeostazy wapnia i fosforanów. Jego ściśle kontrolowana droga metaboliczna (wątroba → nerki) prowadzi do aktywnego kalcytriolu, wpływającego na niemal każdą komórkę. Monitorowanie kliniczne powinno koncentrować się wyłącznie na 25(OH)D, z celem > 30 ng/ml, aby zmaksymalizować korzyści szkieletowe i potencjalne pozaszkieletowe.

Choć duże badania prewencji pierwotnej (jak VITAL) studzą oczekiwania co do ogólnej redukcji dużych punktów końcowych (CVD, zapadalność na raka), dane są przekonujące dla ról ukierunkowanych: zapobieganie chorobom z niedoboru (krzywica/osteomalacja), modulacja odporności i potencjalna redukcja śmiertelności nowotworowej w dłuższym horyzoncie.

Złożoność wyników RCT podkreśla potrzebę medycyny spersonalizowanej. Przyszłe badania powinny wskazać populacje (np. określone markery genetyczne, istniejące choroby autoimmunologiczne, ciężkie niedobory u osób z otyłością czy ciemną karnacją), które odnoszą największą korzyść.

Klinicyści powinni swobodnie stosować krótkotrwałe wysokie dawki (50 000 IU/tydz.) w korekcji udokumentowanego niedoboru, pamiętając o monitorowaniu hiperkalcemii i funkcji nerek. Ostatecznie rozsądna praktyka obejmuje: celowany przesiew grup ryzyka, indywidualizację dawek do osiągnięcia sufficiency oraz przestrzeganie UL w długotrwałej suplementacji.